Clinical utility and real-life feasibility of liquid biopsy in the therapeutic management of metastatic colorectal cancer patients.

Sintesi progetto

Un numero crescente di studi ha recentemente evidenziato il potenziale ruolo della biopsia liquida come strumento innovativo e multitasking attraverso cui personalizzare la gestione terapeutica dei pazienti affetti da tumore del colon-retto metastatico (mCRC). Grazie alla sua capacità di accedere facilmente al materiale biologico circolante derivato dalla neoplasia, tra cui DNA, RNA e proteine, la biopsia liquida ha acquisito un crescente interesse nello scenario della medicinadi precisione come approccio in grado di riprodurre l'eterogeneità tumorale intrinseca e in evoluzione in maniera più accurata rispetto ai singoli campioni di tessuto tumorale. Nonostante esperienze incoraggianti, ad oggi lo sviluppo della biopsia liquidacome fonte di informazioni prognostiche e predittive nel mCRC necessita ancora evidenze di alto livello riguardo alla sua validità e utilità clinica.
Sulla base di queste considerazioni, il presente progetto è stato concepito con l'obiettivo di corroborare il potenziale traslazionale dell’integrazione della biopsia liquida in due scenari clinici del percorso terapeutico dei pazienti con mCRC:

• il ruolo dell'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) per orientare e ottimizzare la gestione dei pazienti candidati a regimi con agenti anti-EGFR in prima linea, valutandone l'accuratezza nel definire il profilo molecolare della neoplasia e la prognosi, e nel predire e monitorare la risposta alla terapia in atto;
• il ruolo del ctDNA e dell'analisi del RNA contenuto negli esosomi, isolati dal plasma, come nuovi strumenti per identificare marcatori che possano predire il beneficio derivato dall'aggiunta di agenti immunoterapici a un regime standard di prima linea, studiando la loro capacità di descrivere ed esplorare longitudinalmente nel tempo l'evoluzione del background immunitario del tumore e infine di allargare il sottogruppo di pazienti con mCRC che possano beneficiare dell'immunoterapia.

Entrambi questi obiettivi saranno perseguiti sfruttando campioni raccolti nell’ambito di due studi universitari, no-profit, randomizzati, denominati TRIPLETE e ATEZOTRIBE, entrambi sponsorizzati dal gruppo cooperativo GONO e coordinati dall'U.O. Oncologia Medica 2 Universitaria dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, attualmente in corso (NCT03231722 e NCT03721653, rispettivamente) in tutta Italia e coinvolgenti tre ulterioriUnità Oncologiche toscane.
Un'ulteriore convalida delle molteplici applicazioni del ctDNA in pazienti trattati con la combinazione di chemioterapia e anticorpo monoclonale anti-EGFR verrà eseguita sfruttando campioni prelevati da pazienti arruolati nello studio di fase II randomizzato VALENTINO (NCT02476045) sponsorizzato dall'Istituto Nazionale Tumori di Milano. In ultima analisi, la fattibilità e l'accessibilità della biopsia liquida nella pratica clinica, al di fuori di studi clinici controllati, saranno testate nella rete delle Unità oncologiche toscane partecipanti dell'Azienda USL Toscana Nord Ovest (ATNO).

Linea di intervento: Linea 3.2

Costo progetto: euro 1.000.000,00

Contributo Regione Toscana: euro 800.000,00

Durata:  36

Coordinatore

• Università di Pisa - Dipartimento di Ricerca Traslazionale - dott.ssa Chiara Cremolini

 Partecipanti

• AUSL TOSCANA NORD OVEST
• AOU PISANA

Costo progetto UNIPI: euro 766.250,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 613.000,00

Sintesi progetto

L’osteosarcoma (OS) è il tumore osseo più diffuso in età pediatrica e adolescenziale. Per fare una diagnosi certa e identificarne l’istotipo è necessario un prelievo bioptico invasivo. Nonostante l’aggressiva multi-terapia fatta ai pazienti affetti da OS, l’outcome rimane ancora molto basso. Poche sono le speranze per chi presenta recidive o metastasi inoperabili alla diagnosi. Per questo l’OS è ancora oggi la seconda causa di morte per tumore in età pediatrica e giovane adulta. La speranza per i pazienti con OS risiede oggi nello sviluppo di nuove e maggiormente efficaci terapie di precisione, quali risultato della caratterizzazione molecolare di questo tumore osseo. Pertanto, è d’obbligoche la ricerca si focalizzi sull’implementare la conoscenza della biologia, della patogenesi e della resistenza alle terapie dell’OS, al fine di perfezionarsi nel creare un sistema diagnostico e terapeutico migliore per poter ridurre il tasso di morbiditàe di mortalità che caratterizza i pazienti con OS. Con questo progetto, basato su studi a carattere molecolare e cellulare sull’OS, cercheremo di individuare i meccanismi biologici che potrebbero essere base della patogenesi e della resistenza alle terapie nell’OS.
In relazione alla scarsa conoscenza che ancora oggi abbiamo della complessagenetica della patogenesi dell’OS, in tale progetto ci proponiamo condurre uno studio analitico sul genoma dei pazienti con OS.Ci aspettiamo così di individuare le mutazioni che possono essere origine e causa della progressione dell’OS. Riteniamo che solo realizzando un’analisi integrata dell’intero genoma, dell’esoma, del trascrittoma e del completo corredo di piccole molecole di RNA non codificanti (miRNA), unitamente allo studio della biologia delle cellule staminali tumorali e delle cellule tumorali circolanti, potremmo arrivare ad un conoscenza chiara sulla patogenesi dell’OS, individuando dei validi biomarcatori per lo sviluppo di terapie mirate e maggiormente efficaci e di un sistema diagnostico nuovo e meno invasivo. Il team di ricerca arruolerà 30 soggetti volontari sani e 30 affetti da OS (con o senza metastasi alla diagnosi). I pazienti verranno seguiti dal team a partire dalla diagnosi e per tutto il follow-up in modo da 

a) identificare possibili biomarcatori specifici dell’OS,
b) monitorare la tipologia di risposta ai trattamenti valutando eventuali variazioni dei livelli dei biomarcatori individuati, 
c) identificare le possibili alterazioni genomiche base della patogenesi dell’OS 
d) studiare le proprietà biologiche e molecolari caratterizzanti le sopracitate sottopopolazioni cellulari  neoplastiche, essendo probabilmente le cellule responsabili della resistenza alle terapie, della formazione di recidive e metastasi. 

I dati ottenuti verranno utilizzati per sviluppare un sistema diagnostico innovativo e precoce dell’OS, nonché dotato di valore prognostico sull’andamento delle terapie, individuando la presenza delle cellule staminali tumorali. 

Linea di intervento: Linea 3.2

Costo progetto: euro 1.000.000

Contributo Regione Toscana: euro 431.321,00

Durata:  36

Coordinatore

• Università degli Studi di Firenze

Partecipanti

• AOU PISANA
• Università di Pisa – Dipartimento di Ricerca Traslazionale – Prof. Alessandro Franchi
• Fondazione pisana per la scienza
• Istituto di Nanoscienze (CNR)

Costo progetto UNIPI: euro 115.000,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 49.601,92

An Imaging Biobankto Precisely Prevent and Predict cancer, and facilitate the Participation of oncologic patients to Diagnosis and Treatment

Sintesi progetto

• Un cambio di paradigma verso il modello delle 4P gioverebbe enormemente alla pratica oncologica, vista la notevole eterogeneità di biologia, manifestazione e risposta terapeutica delle neoplasie. L'imaging quantitativo e gli interventi guidati da imaging giocano un ruolo chiave a riguardo, giacché forniscono informazioni morfologiche e funzionali multiparametriche, preziose per predizione e prognosi personalizzate e per approfondimenti sui meccanismi alla base delle risposte alla terapia.
  NAVIGATOR mira a potenziare la medicina di precisione e il modello 4P in oncologia promuovendo la ricerca traslazionale basata su analisi quantitative e multiomiche, per una migliore comprensione di biologia tumorale, rischio oncologico e per cure più efficaci. Il progetto fornirà una soluzione basata su:
• una Biobanca di imaging, che raccoglierà, in maniera sicura e privacy-preserving, una grande mole di dati di imaging, curati e standardizzati, mantenuti con altri dati omici correlati. Si raccoglieranno analisi CT, RM e PET, dati clinici forniti dai servizi sanitari regionali e dati molecolari e di biopsia liquida
  1) un ambiente di ricerca virtuale orientato alla open science, a disposizione di ricercatori e stakeholder clinici, per elaborare i dati attraverso servizi online per
  2) estrarre biomarcatori gold standard e nuovi parametri di Radiomica;
  3) creare e testare digital model dei pazienti, con tecniche di Big Data Analytics e Intelligenza Artificiale.

Tre neoplasie solide a forte criticità saranno considerate come casi d'uso iniziali per popolare la Biobanca (>= 1500 casi) e per avanzamenti prognostici e terapeutici. Fenotipizzazione, stratificazione del rischio e reattività alla terapia saranno i target principali in tal senso. E’ da notare che il modello di dati della Biobanca sarà altamente flessibile, per garantirne scalabilità e future integrazioni con altri tipi di tumore, altre biobanche di imaging o campioni biologici. NAVIGATOR conta su un forte network di ospedali, aziende ospedaliere universitarie e istituti di ricerca, la cui esperienza multidisciplinare contribuirà a definire protocolli standardizzati di acquisizione e reporting di immagini e radiomica, e darà uno slancio a ricerca clinica e analisi dei dati nei tre casi studiati. ARS contribuirà con dati clinici ed expertise in data science.
Gli attori internazionali associati supporteranno il coordinamento con altre iniziative emergenti a livello UE (ad es, Mark Found Inst of Integrated Cancer Medicine di Cambridge), garantendo valenza internazionale e innovatività. NAVIGATOR definirà, con un’opportuna Governance, le politiche operative della Biobanca, nel rispetto di normative vigenti relative a etica, sicurezza e privacy. La vision sarà quella di rendere la biobanca un servizio regionale, istituendo una pietra miliare a collegamento della Toscana con altre infrastrutture mondiali di Biobanking e a supporto di nuova ricerca, nuovi progetti, nuovi servizi agli stakeholder e futuri finanziamenti. 

Linea di intervento: Linea 3.2

Costo progetto: euro 999.000,00

Contributo Regione Toscana: euro 799.200,00

Durata:  36

Coordinatore

• Università di Pisa - Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia - Prof. Emanuele Neri 

 Partecipanti

• Istituto di Scienze e dell'Informazione – CNR
• IFAC – CNR
• AUSL TOSCANA CENTRO
• AOU SENESE
• AOU CAREGGI

 Costo progetto UNIPI: euro 295.000,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 236.000,00

Optimisation of diagnosis and care Pathways for chronic HCV in Tuscany

Sintesi progetto

L'infezione cronica HCV è un importante problema di sanità pubblica. Lo sviluppo di agenti antivirali ad azione diretta ha permesso di stabilire degli obiettivi per l'eliminazione dell'infezione aventi come orizzonte temporale il 2030. Questi obiettivi comprendono la riduzione della porzione di casi ancora non diagnosticati e l'incremento della copertura del trattamento. Nel quadro del Piano Nazionale per le Epatiti Virali (PNEV), la Regione Toscana ha fatto proprio questi obbiettivi con il Progetto per la realizzazione di un programma per il controllo dell'epatite cronica C in Toscana per il triennio 2018-2020, (DGR397/2018). Sono coinvolte nella diagnosi e nella continuità terapeutica per gli individui con infezione cronica da HCV diverse strutture all'interno del Servizio Sanitario Regionale (SSR). Queste strutture comprendono i Medici di Medicina Generale, i SERD/SERT, e i servizi di medicina penitenziaria. Un ulteriore contributo per le attività di diagnosi e supporto è fornito da ONLUS che operano nei gruppi di persone a rischio quali i tossicodipendenti. Il trattamento farmacologico della infezione cronica da HCV è fornito da 13 “centri prescrittori”, definiti con Delibera Regionale tra le strutture del SSR. OPT-HepaC coinvolgerà i servizi del SSR che operano nell'ambito della diagnosi e del trattamento della infezione HCV, nelle attività di promozione ed offerta attiva del test di screening per infezione da HCV, al fine di aumentarne la copertura nei gruppi di popolazione a maggior rischio con la più alta prevalenza, secondo quanto ricavato dai dati epidemiologici disponibili. L'intervento è finalizzato ad ottenere una ottimale presa in carico da parte delle strutture deputate al trattamento con un percorso rapido di inizio della cura per i pazienti con infezione cronica HCV. Questo obiettivo viene perseguito attraverso la condivisione di procedure e percorsi collaborativi tra i centri prescrittori e le altre strutture del SSR. Verrà sviluppato un sistema di sorveglianza epidemiologico a supplementare i dati correnti già disponibili quali, ad esempio, le Schede di Dimissione Ospedaliera. Questo consentirà di effettuare analisi epidemiologiche sia descrittive, di prevalenza ed incidenza, che analitiche, su specifici gruppi della popolazione, che permetteranno di valutare la continuità delle cure, la loro efficienza ed efficacia sia dal punto di vista epidemiologico che organizzativo. OPT-HepaC fornirà gli elementi per identificare i percorsi ottimali di diagnosi e trattamento, anche in relazione alle caratteristiche dei servizi sanitari e della popolazione ad essi afferente, con particolare riguardo ad i gruppi a rischio, consentendo così la definizione di strategie “evidence-based” per il periodo successivo al 2020. 

Linea di intervento: Linea 2

Costo progetto: euro 1000.000,00 

Contributo Regione Toscana: euro 800.000,00

Durata:  36 mesi

Coordinatore

• Università di Pisa - Dipartimento di Ricerca traslazionale – Dott.ssa Lara Tavoschi

Partecipanti

• Scuola Superiore Sant'Anna
• AUSL TOSCANA CENTRO
• AUSL TOSCANA NORD OVEST
• AUSL TOSCANA SUD EST
• AOU CAREGGI
• AOU PISANA
• AOU SENESE 

Costo progetto UNIPI: euro 240.000,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 192.000,00

LUNg ultrasound to monitor and GUIDE fluid management in acute heart failure: a new model for personalized healthcare in emergency medicine

Sintesi progetto

LUNGUIDE Lo scompenso cardiaco acuto (SC) è una la causa più frequente di ospedalizzazione in pazienti sopra i 65 anni. Dopo 30 giorni dalla dimissione fino al 25% dei pazienti ha un evento infausto come la morte o la necessità di un nuovo ricovero.
Il motivo principale di ricovero è la congestione, dovuta soprattutto al fatto che molti pazienti vengono dimessi senza sintomi ma con ancora una certa quota di congestione residua, in particolare congestione polmonare. Questo è dovuto principalmente alla mancanza di un marcatore oggettivo e non invasivo per misurare in modo accurato la congestione polmonare.
L'ecografia polmonare, tramite la valutazione delle linee B che rappresentano la visualizzazione ecografica dell'edema interstiziale polmonare, sono adesso nelle raccomandazioni per la gestione della dispnea acuta, in pazienti con sospetto SC. Pochi dati sono però presenti riguardo il ruolo delle linee B nel monitorare la riduzione di congestione polmonare e nel guidare la terapia diuretica.
Scopo: Valutare se l'aggiunta della visualizzazione delle linee B sonografiche alla gestione standard del paziente con SC acuto possa ridurre la durata del ricovero o il numero di riospedalizzazioni precoci. Questo modello gestionale sarà testato in un ospedale universitario "centrale", quindi ottimizzato, e poi applicato a un ospedale periferico, per valutarne l'applicabilità su larga scala.
Una piattaforma di "e-learning/e-training", già in uso per il training online di operatori sanitari, sarà utilizzato per supportare il training in ecografia polmonare e per il mantenimento delle competenze.
Metodi: Saranno arruolati almeno 158 pazienti consecutivi ammessi in pronto soccorso con diagnosi di SC, e divisi in due bracci: Gruppo 1 "Gestione Standard" e Gruppo 2 "Guidato dall'ecografia polmonare". I pazienti del Gruppo 2 riceveranno un ecografia polmonare all'ammissione, ogni giorno di ricovero e ogni volta sia clinicamente indicato. Le informazioni derivanti dall'ecografia polmonare saranno integrate e non utilizzate in sostituzione dei parametri standard, per ottimizzare la gestione dei fluidi e la terapia diuretica. Un questionario validato sullo stile di vita e sulle abitudini alimentari sarà sottoposto ai pazienti durante l'ospedalizzazione. Queste informazioni saranno poi utilizzate nel follow-up per interventi personalizzati per educare i pazienti a un corretto stile di vita.
I pazienti saranno seguiti tramite le esistenti piattaforme digitali, in piena conformità alle vigenti leggi sulla privacy e previo consenso informato, per valutare il tasso di morte e reospedalizzazione a 30 e 90 giorni.
Risultati attesi: L'ipotesi del progetto è che i pazienti del Gruppo 2, che sono stati gestiti con l'ausilio dell'ecografia polmonare, saranno dimessi con un minor grado di congestione polmonare residua, che si tradurrà in un ridotto numero di ospedalizzazioni e di conseguenza miglior prognosi per il paziente e costi ridotti per il sistema sanitario e per la società.

Linea di intervento: Linea 2

Costo progetto: euro 489.913,00

Contributo Regione Toscana: euro 391.930,00

Durata:  36 mesi

 Coordinatore

• Università di Pisa - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale – Prof. Lorenzo Ghiadoni

Partecipanti

• AOU PISANA
• Istituto di Fisiologia Clinica – CNR
• ISPRO
• AUSL TOSCANA NORD OVEST

Costo progetto UNIPI: euro 161.250,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 129.000,00

A Precision mEdiciNe-baSed frAMework to pediatric patients with chronic dIseases

Sintesi progetto

Le malattie croniche (MC) nei bambini e negli adolescenti sono caratterizzate dal fatto che devono essere spesso gestite durante tutto il corso della vita. Pertanto, si rendono necessarie nuove strategie terapeutiche che riflettano un approccio più integrato e finalizzato non solo sui determinanti clinici, ma anche centrato sull'impatto che la malattia può avere sul processo di socializzazione, sulla salute emotiva e sullo svolgersi delle normali azioni quotidiane. Il progetto PENSAMI è uno studio multicentrico prospettico incentrato sulla prevenzione secondaria nei pazienti pediatrici con MC (asma, diabete e cardiopatie congenite), con lo scopo di raccogliere dati clinici, antropometrici alla nascita, ambientali, e relativi allo stile di vita, al contesto sociale, allo stato emotivo e alle capacità mentali, al fine di ottenere un modello predittivo di eventi clinici e non clinici quali:

1. re-ospedalizzazione;
2. gravità e progressione della malattia;
3. adesione alla terapia;
4. qualità della vita correlata alla salute - HRQoL;
5. obesità e sindrome metabolica;
6. malattie legate allo stress;
7. abbandono scolastico;
8. rendimento scolastico.

L'ipotesi di PENSAMI è che un quadro più integrato e multidimensionale dello stato di salute e malattia potrebbe: - migliorare la stratificazione dei pazienti con MC; - facilitare l’identificazione dei pazienti con maggiore probabilità di esiti negativi; - contribuire a migliorare la HRQoL riducendo la progressione della malattia. L'approccio PENSAMI, in linea con la medicina di precisione, mira non solo a curare la malattia, ma a prendersi cura della persona, con la possibilità di personalizzare interventi che non possono essere considerati solo in ambito farmacologico, ma che tengano conto dei cambiamenti soggettivi nell’ambito psicosociale, ambientale e dello stile di vita. In questa prospettiva, lo sviluppo di un modello predittivo di eventi clinici e non clinici ha il seguente impatto clinico:

• migliorare la gestione e la prevenzione della malattia;
• migliorare i risultati e la compliance dei pazienti;
• ottimizzare le strategie terapeutiche attraverso un approccio personalizzato.

PENSAMI, grazie alla cooperazione tra partner clinici e di ricerca, pone il Sistema Sanitario Regionale all'avanguardia di un processo incentrato sull'aggregazione e l'integrazione dei dati. PENSAMI contribuirà, attraverso l’utilizzo di dati da piattaforme preesistenti, ma in un’ottica di integrazione, a costruire un modello predittivo per

1. comprendere, prevenire e arrestare la progressione delle MC nell'infanzia,
2. sviluppare nuovi strumenti diagnostici, e
3. aprire la strada a trattamenti innovativi e terapie complementari alla tradizionale pratica clinica.

La possibilità di trasferire i risultati dalla ricerca alla pratica clinica ci consentirà di creare nuove strategie terapeutiche, preventive e personalizzate, in vari ambiti della patologia pediatrica come le cardiopatie congenite, il diabete e le malattie respiratorie. 

Linea di intervento: Linea 1

Costo progetto: euro 1000.000,00

Contributo Regione Toscana: euro 800.000

Durata:  36

Coordinatore

• IFC-CNR

Partecipanti

• Fondazione  Toscana  Gabriele  Monaterio
• AUSL  TOSCANA  NORD OVEST
• AUSL TOSCANA SUD EST
• AOU MEYER
• Università di Pisa - Dipartimento di Giurisprudenza – Prof.ssa Valentina Calderai

Costo progetto UNIPI: euro 100.000

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 80.000

Innate immune response in demented patients. Lymphocytes as a potential tool for new biomarkers

Sintesi progetto

Le malattie da demenza, come il morbo di Alzheimer (AD) e altre forme di demenza rappresentano un problema socio-sanitario sempre più critico, in parte dovuto
all'incremento dell'età della popolazione media. La demenza è una sindrome clinica caratterizzata da una progressiva compromissione delle capacità cognitive. I pazienti dementi (DP) in generale e i pazienti con AD mostrano lesioni neuropatologiche tra cui placche, accumuli neuro fibrillari e perdita di neuroni in varie regioni del cervello, portando a compromissione cognitiva. Nonostante i progressi nella scoperta di molti dei fattori che contribuiscono all'eziologia di questa malattia, la causa della morte neuronale è in gran parte sconosciuta. Studi recenti evidenziano che la 
degenerazione dei neuroni potrebbe essere la conseguenza dell'attivazione nel cervello dell'interferone (IFN) di tipo 1 risposta immune innata (IFN-IIR), un processo fisiologico normalmente avviato per combattere patogeni biologici estranei, batteri, infezione da virus o condizioni simili a virus. Lo scopo di questo Progetto è di valutare il ruolo fisiopatologico dell'IFN-IIR in pazienti dementi seguiti nella Sezione Dpt Lesioni cerebrali acquisite Grave dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP) da un punto di vista funzionale (cognitivo, motorio e dismetabolico). Sempre più evidenze suggeriscono che il Sistema Nervoso Centrale (CNS) è accessibile a linfociti e monociti dal flusso sanguigno, indicando che esiste un intenso cross-talk tra il sistema immunitario e il sistema nervoso centrale. Alcune proteine o metaboliti derivati dal cervello specifici dell'AD possono penetrare nel plasma attraverso una barriera emato-encefalica compromessa ed esercitare alcune proprietà di segnalazione misurabili nelle cellule periferiche. Poiché attualmente è estremamente difficile determinare l'IFN-IIR nel cervello, proponiamo di utilizzare i linfociti periferici come marker di tale attivazione. Dati preliminari dimostrano che i linfociti di alcuni DP hanno una marcata attivazione della risposta IFN-IIR rispetto ai controlli.
Proponiamo di estendere questo studio ai linfociti di tutti i DP afferenti al centro ospedaliero della nostra unità operativa (AOUP) e una coorte di controlli, per determinare se esiste una correlazione tra l'insorgenza e la gravità della malattia e l'attivazione del percorso di tipo IIR. Inoltre, i livelli di miRNA (miRNomica) in DP e controlli saranno determinati utilizzando “sequenziamenti di nuova generatione” (NGS). Poiché l'attivazione dell'IFN-IIR di tipo 1 è risultata correlare con un marcato aumento del reticolo endoplasmatico rugoso stressato (RER), questa particolare caratteristica sarà esaminata mediante microscopia elettronica in linfociti di DP e di controllo.
Il progetto è supportato da un grande database biochimico-clinico che abbiamo costruito nel tempo e continuamente aggiornato di dati clinici e di valori del sangue compresi marcatori dello stress ossidativo, popolazioni linfocitarie e tutti i marcatori dell’infiammazione da oltre 100 DP, che saranno ulteriormente implementati e ampliati durante tutta la durata di questo progetto. Al database verranno applicate tecniche innovative di statistica di tipo “Machine Learning” per produrre nuovi modelli per la caratterizzazione della malattia e identificare biomarcatori patofisiologici che aiutino nella scelta dei farmaci da somministrare e monitorare la progressione della malattia.

Linea di intervento: Linea 1

Costo progetto: euro 850.000

Contributo Regione Toscana: euro 680.000

Durata:  36 

Coordinatore

• IFC-CNR

 Partecipanti

• AOU PISANA
• Scuola Normale Superiore
• Università di Pisa - Centro E. Piaggio e Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Prof. Arti Devi Ahluwalia e dott.ssa Alessandra Falleni

Costo progetto UNIPI: euro 250.000

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 200.000

Brugada syndromeand Artificial Intelligence applications to Diagnosis

Sintesi progetto

La Sindrome di Brugada (BrS) e una malattia aritmogenica ereditaria che mostra un pattern elettrocardiografico (ECG) peculiare, caratterizzato da elevazione del tratto ST in specifiche derivazioni, e rischio di morte cardiaca improvvisa. Sebbene le caratteristiche del tracciato siano molto chiare quando descritte dalla letteratura scientifica, i singoli ECG presentano svariate modulazioni, il che rende la diagnosi particolarmente difficile. L'obiettivo del progetto BrAID e lo sviluppo di un sistema innovativo per la diagnosi accurata della BrS di Tipo 1 basata sul riconoscimento automatico tramite Machine Learning (ML) di pattern ECG specifici
e sull’analisi di markers biologici scoperti tramite tecniche omiche, integrato in una piattaforma cloud di Registro Sanitario Elettronico. In particolare, il progetto BrAID mira a realizzare un nuovo approccio nella gestione della malattia, basato su:

• procedure e protocolli standardizzati condivisi tra i centri clinici coinvolti nel progetto;
• un sistema di Registro Sanitario Elettronico (EHR) per l'archiviazione e l'elaborazione dei dati;
• un modello supervisionato di ML per il riconoscimento di peculiari pattern ECG;
• sviluppo di un sistema di stratificazione del rischio del paziente mediante integrazione di biomarcatori scoperti attraverso tecniche omiche.

1. Il progetto e organizzato in 4 fasi: standardizzazione delle procedure e dei protocolli clinici per la raccolta dei dati nei pazienti con BrS, i requisiti EHR e le caratteristiche ei criteri per l'analisi ECG utili per l'elaborazione dei dati in ML;
2. studio retrospettivo con lo sviluppo del modello ML per l'analisi ECG e il suo test nella popolazione retrospettiva;
3. studio prospettico con arruolamento di pazienti di con BrS di Tipo 1, sia spontanei che indotti da farmaci, valutazione dell’ECG con modello ML e analisi del sangue con tecniche omiche per riconoscere potenziali biomarcatori di malattia;
4. rilascio della versione prototipo della piattaforma integrata, basata sul sistema EHR, con modulo ML ECG e modello di stratificazione del rischio del paziente, e la sua validazione presso i centri clinici.

La piattaforma BrAID aiutera i clinici a migliorare la diagnosi di BrS utilizzando informazioni piu precise, riducendo il tempo tra il primo ECG e la diagnosi finale, saltando o riducendo una serie di passaggi costosi e dispendiosi in termini di tempo e favorendo cosi un uso piu efficace di risorse.

Linea di intervento: 

Costo progetto: euro 899.643,78

Contributo Regione Toscana: euro 719.615,01

Durata:  36

Coordinatore

• IFC-CNR

Partecipanti

• Università di Pisa - Dipartimento di Informatica - Prof. Alessio Micheli
• Fondazione Toscana Gabriele Monasterio 
• AUSL TOSCANA SUD EST
• AUSL TOSCANA NORD OVEST
• AOU CAREGGI
• AOU PISANA

Costo progetto UNIPI: euro 198.207,89

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 158.566,31

TUscany NEtwork for BioElectronic Approaches in Medicine 

Sintesi progetto

Il progetto TUNE-BEAM (TUscany NEtwork for BioElectronic Approaches in Medicine) mira a stabilire in Toscana un network di eccellenza per approcci bioelettronici in medicina.
Approcci di bioelettronica saranno adottati sia per avanzare le conoscenze scientifiche sulla fisiopatologia di organi o funzioni complesse, che in ottica traslazionale per trasferire la conoscenza acquisita e sviluppare nuove strategie cliniche.
Tra i possibili metodi per accedere al sistema nervoso, le tecniche di microneurografia e microneurostimolazione possiedono vantaggi unici, quali la ridotta invasività e l’elevata selettività spaziale e temporale. Il progetto TUNE-BEAM si concentrerà sull'applicazione della microneurografia e della microneurostimolazione per sviluppuare algoritmi predittivi intelligenti per il fine-tuning di trattamenti elettroceutici in ambito neurologico, cardiovascolare e endocrinologico, e in particolare per pazienti con amputazione di arto superiore, pazienti con ipertensione o scompenso cardiaco e pazienti in stato vegetativo.
Il progetto TUNE-BEAM in particolare mira a:
• Identificare pattern di stimolazione ottimali per riprodurre la sensazione tattile in pazienti con neuroprotesi di arto superiore.
• Identificare predittori della risposta della denervazione renale in pazienti con ipertensione difficile da trattare, e identificare meccanismi fisiopatologici di attivazione adrenergica come nuovi potenziali bersagli di trattamento in pazienti con scompenso cardiaco.
• Identificare predittori di prognosi per disordini di coscienza, in un’ottica di sviluppo di nuovi protocolli di riabilitazione.
Il progetto TUNE-BEAM sarà attuato grazie a una collaborazione sinergica in due laboratori congiunti già stabiliti, tra 6 istituzioni accademiche, di ricerca e cliniche in Toscana: il Movement Assistance and Rehabilitation Lab (MAReLab) a Firenze, una struttura congiunta tra IRCCS Fondazione don Carlo Gnocchi e Scuola Superiore Sant’Anna, e il Microneurography and Microneurostimulation Lab (N2Lab) a Pisa, una struttura congiunta tra Istituto di Fisiologia Clinica del CNR, Scuola Superiore Sant’Anna, Università di Pisa, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana e Fondazione Toscana Gabriele Monasterio. In aggiunta, il progetto TUNE-BEAM verrà rafforzato dalla partecipazione esterna dell’Università Campus Bio-Medico di Roma in supporto alle attività scientifiche del network, dalla collaborazione scientifica con due gruppi di ricerca in neurofisiologia in Svezia e Australia, e dalla collaborazione con l’associazione di pazienti A.TRA.C.TO. 998.000,00

Linea di intervento: Linea 1

Costo progetto: euro 998.000,00

Contributo Regione Toscana: euro 798.400,00

Durata:  36 mesi

Coordinatore

• Fondazione Don Carlo Gnocchi 

Partecipanti

• Scuola Superiore Sant'Anna
• Istituto di fisiologia clinica – CNR
• Università di Pisa - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale – Prof. Stefano Masi
• AOU PISANA
• Fondazione Toscana Gabriele Monasterio

Costo progetto UNIPI: euro 150.000,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 120.000,00

Precision Medicine for Preventing Type 2 Diabetes: a Step Forward

Sintesi progetto

Negli ultimi 10 anni la prevalenza del diabete in Italia è cresciuta dal 5,1% nel 2007 al 6,7% nel 2017 e questa crescita è associata a un aumento dei costi per l'individuo e per la società. Attualmente una persona con diabete utilizza il doppio delle risorse del Sistema Sanitario Nazionale rispetto alla persona senza diabete. Pertanto, la prevenzione del diabete è altamente raccomandabile, ma di difficile attuazione. Ciò è dovuto, almeno in parte, all'eterogeneità del diabete che rende la risposta all'intervento (e al trattamento) solo parzialmente efficace. L’identificazione dei soggetti ad alto rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 può favorire lo sviluppo di interventi preventivi da concentrare su coloro che ne beneficeranno, risparmiando spese e potenziali effetti collaterali per soggetti a minor rischio. Lo scopo principale di questo progetto è quello di identificare la popolazione di soggetti a rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 sulla base di un approccio opportunistico. La selezione della popolazione verrà effettuata mediante la somministrazione del questionario FINDRISK reso disponibile presso i siti di assistenza primaria e pubblicizzato attraverso i media nei 30 mesi iniziali del progetto, con l'obiettivo di reclutare almeno 1200 soggetti. Tutti i soggetti con un rischio ≥20% di sviluppare il diabete nei successivi 10 anni saranno caratterizzati sulla base delle abitudini alimentari (mediante questionari validati), dell'attività fisica (mediante dispositivi indossabili) e del profilo metabolico. Inoltre, sarà raccolto materiale biologico per l'isolamento e la determinazione quantitativa di esosomi, per la determinazione del profilo metabolico e per l’analisi del profilo di espressione di RNA e miRNA usando la tecnologia Nanostring. I dati saranno integrati per l'identificazione dei sottotipi a maggior rischio di sviluppare il diabete. Il censimento della popolazione reclutata verrà eseguito tramite monitoraggio annuale del registro del diabete e delle prescrizione di farmaci antidiabetici. Un intervento comportamentale con sistema di mHealth via E-mail, web e telefono cellulare sarà sviluppato durante la prima metà del progetto e testato in un trial di 1 anno in due popolazioni ad alto rischio composte da soggetti obesi non diabetici (n=150) e donne con pregresso diabete gestazionale precedente (n=150). I soggetti saranno randomizzati a supporto di mHealth o raccomandazioni tradizionali per la valutazione della tolleranza glucidica e altri parametri metabolici e valutati all'ingresso e dopo 12 mesi di follow-up. I risultati di questo progetto saranno: i. fornire migliori informazioni sui meccanismi alla base delle diverse risposte all'intervento preventivo; ii. identificare i biomarcatori per la previsione del rischio di diabete e nuovi obiettivi per l'intervento preventivo; iii. Definire un percorso individualizzato per la prevenzione del diabete  

Linea di intervento: Linea 1

Costo progetto: euro 1.000.000,00

Contributo Regione Toscana: euro 789.000,00

Durata:  36 mesi

Coordinatore

• Università di Pisa - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale – Prof. Stefano Del Prato, Dott.ssa Angela Dardano

Partecipanti

• AOU PISANA
• Università degli studi di Firenze 

Costo progetto UNIPI: euro 600.000,00

Contributo Regione Toscana UNIPI: euro 469.000,00