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Identificato il meccanismo molecolare all’origine di alcune forme di disabilità intellettive

Allo studio ha partecipato anche un gruppo di ricerca dell'Università di Pisa

I disturbi del neurosviluppo sono un insieme ampio di patologie neurologiche e psichiatriche che si manifestano durante l’età dello sviluppo e di cui fanno parte le disabilità intellettive e i disturbi nello spettro autistico. Si tratta di condizioni complesse e molto diversificate tra loro, causate da un insieme di fattori sia genetici sia ambientali. Un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e dell’Istituto di Neuroscienze del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR-IN) coordinati dai dottori Alessandro Sessa e Vania Broccoli, in collaborazione con i gruppi delle università di Trento e Pisa – coordinati rispettivamente dal dottor Alessio Zippo e dal professor Massimiliano Andreazzoli – ha scoperto il meccanismo di azione di un gene (SETD5) la cui mutazione è associata ad alcune forme di disabilità intellettive spesso accompagnate da manifestazioni autistiche. I risultati dello studio pubblicato oggi sulla prestigiosa rivista internazionale Neuron, dimostrano che SETD5 codifica per una proteina con un ruolo fondamentale e inatteso all’interno del nucleo dei neuroni: quello di assicurare la corretta trascrizione delle informazioni del DNA. La scoperta apre nuove prospettive nello studio di questi disturbi e getta le basi per l’identificazione di futuri bersagli terapeutici.

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Co-coltura di neuroni (in azzurro) e astrociti (in giallo) in cui si mostra che la proteina SETD5 (in rosso) è maggiormente espressa nei neuroni.

Le disabilità intellettive, come molti altri disturbi del neurosviluppo, sono condizioni altamente complesse: grazie al lavoro di gruppi di ricerca di tutto il mondo, oggi sappiamo che possono essere associate a mutazioni di moltissimi geni diversi. Tra questi c’è un gene chiamato SETD5, che quando non più funzionante dà origine a forme di disabilità intellettiva che colpiscono in particolare il linguaggio e il movimento, oltre a comportamenti tipici dello spettro ossessivo-compulsivo e dello spettro autistico. Sebbene questo sia noto da tempo, fino a oggi non era chiara quale fosse l’esatta funzione di SETD5, né il meccanismo per il quale, a fronte di mutazioni che mettono il gene fuori gioco, si manifestino problemi nello sviluppo del sistema nervoso.

Attraverso lo studio di sistemi cellulari e modelli animali della mutazione, i ricercatori hanno scoperto che SETD5 gioca un ruolo chiave per la struttura del DNA e quindi per il corretto recupero delle informazioni in esso presenti. Queste informazioni infatti, per poter essere utilizzate, devono prima essere trascritte in un'altra forma – l’RNA, una sorta di copia carbone del DNA – e portate fuori dal nucleo. SETD5 è coinvolto proprio nel regolare questo delicato processo di trascrizione delle informazioni.

«SETD5 rappresenta una sorta di “architetto molecolare” che regola la complessa organizzazione del DNA dei neuroni del nostro cervello. Quando è fuori gioco, le informazioni contenute nel DNA vengono trascritte in maniera alterata ed incompleta», spiega Alessandro Sessa, coordinatore della ricerca e primo autore dello studio. «Secondo quando abbiamo osservato, questo impatta in particolare sulla formazione e sul corretto funzionamento dei neuroni. Come conseguenza i topi privi del gene SETD5 mostrano comportamenti anomali sia dal punto di vista cognitivo che sociale».

Nonostante le mutazioni nel gene SETD5 rappresentino la causa genetica solo di una porzione dei casi disabilità intellettive e autismo, i meccanismi individuati potrebbero essere comuni anche ad altri geni che svolgono funzionalità simili, oltre a suggerire nuove ipotesi di ricerca: «Conoscere il meccanismo molecolare alla base di una patologia è il primo passo per individuare dei possibili bersagli terapeutici», conclude Sessa.
La ricerca è stata finanziata dal Ministero della Salute e da Fondazione Telethon.

Il ruolo del gruppo di ricerca pisano:
Il gruppo di ricerca coordinato dal professor Massimiliano Andreazzoli del dipartimento di Biologia dell’Università di Pisa, di cui fanno parte il dottor Davide Martini e le dottoresse Chiara Gabellini e Cecilia Pucci - quest’ultima allieva perfezionanda all’Istituto di Scienze della Vita della Scuola Sant’Anna - ha contribuito allo studio dimostrando la conservazione evolutiva dell’espressione e della funzione di Setd5 nello zebrafish, un pesciolino d’acquario che negli ultimi anni è diventato uno dei principali sistemi modello utilizzati nella ricerca bio-medica. “La possibilità di ottenere un modello di zebrafish che ricapitoli i principali sintomi dei pazienti, insieme alla conoscenza dei meccanismi molecolari d’azione di Setd5 – spiega il professor Andreazzoli – permetterà in un prossimo futuro di eseguire screening mirati ad individuare molecole specifiche in grado di controbilanciare la riduzione di Setd5 che si osserva in questa popolazione di pazienti con disturbi dello spettro autistico”.

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Il gruppo di ricerca pisano (da sinistra a destra: Dott. Davide Martini, Dott.ssa Cecilia Pucci, Dott.ssa Chiara Gabellini, Prof. Massimiliano Andreazzoli).

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L'articolo su Neuron:

SETD5 regulates chromatin methylation state and preserves global transcriptional fidelity during brain development and neuronal wiring

Alessandro Sessa1,*, Luca Fagnocchi2,6,#, Giuseppina Mastrototaro1,#, Luca Massimino1, Mattia Zaghi1, Marzia Indrigo1, Stefano Cattaneo3, Davide Martini4, Chiara Gabellini4, Cecilia Pucci4,5, Alessandra Fasciani6, Romina Belli7, Stefano Taverna3, Massimiliano Andreazzoli4, Alessio Zippo2,6,* and Vania Broccoli1,8,9,*

1. Stem Cell and Neurogenesis Unit, Division of Neuroscience, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy; 2. Istituto Nazionale di Genetica Molecolare, Milan, Italy; 3. Neuroimmunology Unit, Division of Neuroscience, San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy; 4. Cell and Developmental Biology Unit, Department of Biology, Pisa University, Pisa, Italy; 5. Sant’Anna School of Advanced Studies, Pisa, Italy; 6. Chromatin Biology & Epigenetics Lab, Department of Cellular, Computational and Integrative Biology (CIBIO), University of Trento, Trento, Italy; 7. MS and Proteomics Core Facility, CIBIO, University of Trento, Italy; 8. CNR Institute of Neuroscience, Milan, Italy; 9. Lead contact #Equal contribution * Senior authorship

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